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由Bioagilytix发布 监管方面的考虑

对新药的细胞和基因治疗的CMC要求

对新药的细胞和基因治疗的CMC要求

美国食品及药物管理局(食品及药物管理局)发布了化学,制造和控制(CMC)新药研究建议(Ind.)人类研究性基因疗法的应用。指南的重点是SISPQ(安全性、身份、强度、纯度和质量)、关键质量属性(cqa)和风险评估。这些应用于近年来开发的新的细胞/基因治疗产品。FDA于2020年1月更新的要求涵盖了关键因素,如:

  • 制造材料的规格/特性
  • 提交和提交惯例(即Ectd或不)
  • 生产流程/程序
  • 产品测试注意事项

细胞及基因治疗(资本利得税)(A.K.A. ATMP或Advanced Theapication Medicination)近年来显着提出。经过几十年的工作,新的基因治疗产品已被FDA批准并带到市场。这允许行业和监管机构学习机会。2008年关于CMC的原则已经在2020年的行业指导中取代了“化学,制造,控制(CMC)的人类基因治疗研究新药物应用(INDS)的信息。”

人类基因治疗通过改变遗传序列或通过转录或翻译在该过程中转移的遗传物质来作用。细胞疗法是将细胞转移到患者身上以治疗或治愈疾病,这些疾病在几种方面工作。实例包括输血或从身体中去除细胞的过程,引入新的基因或校正缺陷的一个,并将细胞重新调整到身体中。

2017年,FDA批准了三种新的基因治疗产品,包括:

  • KYMRIAH:由诺华开发,它成为第一个在25岁时治疗急性淋巴细胞白血病的基因治疗产品,使用转基因自体T细胞。
  • YESCARTA该药物由吉利风筝制药公司开发,使用改良T细胞治疗成人大b细胞淋巴瘤(复发或难治)。
  • luxturna.这是一种由Spark Therapeutics公司研发的转基因病毒,它能将一种健康基因注入视网膜营养不良(一种遗传性的视力丧失)患者的眼睛。

目前估计有超过289种新的基因和细胞治疗产品,从ind前到不同的发展阶段第三阶段。以下是FDA CGT和IND开发特定CMC要求的关键元素概述。

制造材料规范与表征

开发CGT产品伴随着选择最合适的材料的重大挑战。它们不仅必须是高质量的,而且必须符合要求,并包括支持其有效性的监管文件。制造材料需要考虑的关键方面包括:

  • 向量载体,或载体构造,是一种将基因转移到细胞中的方法。FDA要求识别载体,包括基因插入、调控区域和其他与IND相关的元素。在整个产品开发过程中,载体或其构造的变化细节必须被记录下来。
  • 细胞使用的细胞可以来自患者自身(自体),也可以来自他人(异体)。除了提供详细的细胞处理描述和基因修饰程序,文件必须包括细胞和组织类型的描述。还需要对异体细胞进行HIV、HBV、HCV、梅毒和CJD的检测。必须解释用于动员细胞或从骨髓中收集细胞的方法,以及在主细胞库和工作细胞库中测试的历史、频率、来源、来源和特性。
  • 试剂试剂用于生产过程,而不用于最终产品。预计开发人员将有方法来证明这些试剂的清除水平,以确保最终产品中的患者安全。
  • 赋形剂:辅料是旨在成为最终产品的一部分的非活动组件。细节和证明这些组件的控制也是至关重要的,因为它们可能会影响产品的功效或安全性。

制造工艺及程序

这些治疗药物的制造以支持IND研究和提交涉及许多材料、程序和挑战。FDA要求对过程和程序、过程控制和测试进行详尽的描述。以下是制造过程中需要考虑的一些事项:

  • 细胞培养(载体产生):必须详细说明制造和插入基因治疗载体的所有步骤。文件应该包括有关基因、启动子和选择标记的详细信息,以及涉及细胞培养、收获、载体纯化和过程测试的所有步骤。整个载体必须对小于40千碱基的载体进行测序;对于较大的载体,最小测序应包括基因插入、侧翼区域和任何修改区域。
  • 转基因细胞生产:基因治疗产品的生产者必须描述他们的细胞处理方法,包括来源材料,细胞材料的收集,以及在收集点的存储。必须包括运输和处理程序的描述。文件中要求细胞的选择、分离和富集步骤,以及细胞扩展条件、保持时间和转移步骤,以及所用的任何细胞收获和纯化步骤。
  • 辐照细胞: FDA要求提供辐照源的详细信息,包括源的校准。数据支持证明辐照细胞已经无法复制,但仍然保留所需的特性,也必须包括在内。
  • 灌装、储存和运输:必须提供与产品的灌装、储存和运输有关的工艺控制文件。这包括使用的容器封盖系统的描述,它的材料,以及该容器或封盖是否已被批准或批准用于类似产品。FDA建议使用防潮、防气体、防光线、安全且在预期的储存和运输条件下性能良好的材料。
  • 最后的公式容器的封闭性应与配方相一致,在灌装阶段之前已经解决了浸出和对容器的吸附等问题。对于配方本身,所有来源、供应商和成分浓度必须准确识别。

产品测试

在基因/细胞治疗产品开发期间测试是强制性的。为了满足既定的标准,您的产品必须至少通过以下测试或测试类别进行检查:

  • 微生物测试:在生产工艺的各个步骤中,应进行无菌试验。这应该在产品冷冻、纯化或培养之前进行。如果解冻后对产品进行操作,可能需要重复无菌测试。如果在解冻过程中产品的稳定性是一个问题,可以进行快速的微生物检测。测试方法包括:
    • 支原体测试:建议在任何制造阶段检测污染。可以使用培养物或快速PCR方法。
    • 不定因子测试:最终产品所要求的,包括体外病毒和体内病毒测试。抗体生产试验可用于检测CMV、HIV、HBV、B18等病毒,而逆转录酶分析和电子显微镜分析可用于检测逆转录病毒。
  • 身份:美国食品和药物管理局建议,如果细胞产品是体外转基因的,则需要进行身份测试。在这一阶段,应该进行检测载体材料的存在。也推荐使用细胞表面标记物或与样品相关的其他特异物的检测方法。其他鉴定测试包括表达分析、载体基因组、测序和限制消化测试。最终测试应识别最终标签产品的所有内容。
  • 纯度:包括热原性,内毒素,残留污染物,抗体,血清和溶剂的测试。对于许多常见的安全测试,有一些药典测试是首选的。残留污染物可能包括宿主细胞DNA、RNA和蛋白质、细胞碎片、细胞因子和生长因子。此外,还有基于推荐剂量的标准接受限度。
  • 效力效价测定(建立和验证)是三期临床试验所用材料放行试验的典型组成部分。这些方法应该代表药物的作用模式(MOA),并在本质上是定量的。应该有一种方法来测量表示的乘积而不是向量。在III期试验之前,没有明确定义的试验可能会被使用,包括那些量化基因治疗载体表达的试验。虽然FDA不要求在早期试验中测量药效,但建议使用适当的机制来确定剂量。
  • 生存能力:FDA为exvivo转基因细胞建议最低可存活率为70%。当该级别无法实现时,制造商可以提交数据以支持并展示产品具有较低存量规范的产品的有效性。主要问题是死细胞和细胞碎片是否会影响产品的给药和治疗效果。
  • 细胞数/剂量:随着任何转基因细胞疗法,最终产品应指定最小数量的活细胞数。在基因载体的情况下,剂量应描述为质粒DNA的浓度,病毒颗粒数或滴度。剂量应在任何临床研究之前确定,是药品规格的一个重要方面。

使用BioAgilytix

BioAgilytix为全球生物技术和制药公司提供测试服务,支持药物开发和临床研究。金宝博滚球功能包括大分子生物分析,临床分析,诊断,病毒和抗体测试188金宝慱官网下载。

我们的研究团队是目前所有最新推荐的CMC要求,用于支持制造新的CGT和IND产品。从样本分析(在任何开发阶段)到批量释放测试,我们支持客户工作流程的每个阶段。要了解更多或与我们合作,接触BioAgilytix今天在我们的美国总部:919-381-6097

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